di Alberto Zei
Nota di Redazione
Con la pubblicazione di questa terza parte del morbo di Alzheimer alla luce delle ultime scoperte scientifiche, è stato completato un excursus della malattia, vista però, con un certo moderato ma giustificato ottimismo che nel prossimo futuro possa essere affrontata in modo costruttivo e risolutivo. Con “il senno del poi”, probabilmente quando la ricerca arriverà alla soluzione del problema, si troverà che questa non appare poi così trascendente, come invece ’è stata la ricerca. Anche qui probabilmente, ma siamo sempre nel campo delle ipotesi, dopo che una delle diverse equipes impegnate avrà conseguito il merito di questo riconoscimento, così importante e così atteso, potrà sembrare che fin dall’inizio, sarebbe bastato così poco. Ma è quel così tanto poco che nessun altro ancora è riuscito a proporre, quantunque le prospettive farebbero, il condizionale d’obbligo, intravedere all’”orizzonte degli eventi” nuove opportunità; opportunità che dovrebbero essere incoraggiate dalle pubbliche sovvenzioni dedicate però, soltanto a quei ricercatori che per fatti concludenti, mostrano concretamente i progressi conseguiti.
Per avere una completa visione della trattazione, si consiglia di leggere la prima parte e la seconda facilmente estraibili da Paese Roma
TERZA PARTE
La proteina beta amiloide (βA) – L’ altro filone della ricerca consiste nell’osservazione della crescita abnorme della proteina beta amiloide,, deputata alla alimentazione indiretta dei neuroni. La proteina βA è infatti, un enzima che ha la funzione di catalizzare la digestione cellulare dell’ dell’amido, e di rimuovere altre sostanze giacenti, tra cui il maltosio.
La produzione di βA anche in questo caso, non è autonoma ma viene sensibilmente stimolata dalla sovrabbondanza del proprio precursore proteico, individuato nella Amyloid Precursor Protein, (APP), il quale con una spirale perversa darebbe luogo all’iperproduzione della βA.
Questa proteina è essenzialmente posta tra le membrane cellulari esterne, e interviene negli scambi tra il citoplasma e l’esterno della cellula. La patologia che la riguarda, come sarà meglio precisato in seguito, consiste nella sua iperproduzione di βA e nel conseguente accumulo non fisiologico, che impedisce progressivamente la funzione vitale della cellula neuronale, fino ad interrompere progressivamente le varie sinapsi, ossia, le comunicazioni tra i vari neuroni, provocandone la morte.
APP e relativi filamenti
Il taglio enzimatico della proteina beta amiloide – Eccesso di beta amiloide che forma placche
Il taglio corretto avviene da parte dei rispettivi enzimi nella forma delle dimensioni standard. Nella malattia invece, questo taglio ha luogo in modo anomalo, in quanto le misure dei segmenti proteici eccedono la tolleranza compatibile per un loro corretto impiego; si tratta essenzialmente di legami delle strutture intercellulari a cui la proteina Tau è destinata.
L’ APP viene sezionata in frammenti attraverso tre enzimi proteolitici individuati con alfa, beta e gamma secretasi per far parte della struttura del citoscheletro dei neuroni. Si formano in tal modo tre frammenti. Il frammento denominato P3 non è tossico. Al contrario quando il taglio della APP viene operato dagli enzimi beta- e gamma, si può produrre un peptide β-amiloide non tossico, oppure la β-amiloide tossica, i cui frammenti si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui.
Eccesso di produzione – Anche in questo caso e in particolarmente in questo, è stato accertato che quando la βA si trova presente in eccesso nelle strutture neuronali rispetto alla quantità standard, contrariamente a quanto finora è avvenuto, la causa non va ricercata nella sua anomala produzione ma in quella delle sostanze proteiche precursori. È infatti è a causa dell’eccesso di queste che la frenetica elaborazione biologica (iperespressione) nella fase successiva, non riesce a tagliare la misura dei singoli prodotti nelle giuste dimensioni necessarie alla loro corretta funzione. In altri termini la βA in grado di assemblarsi in strutture filamentose che danno luogo ad anomali agglomerati fibrillari tra le varie cellule. Si tratta di placche costituite da una sostanza vischiosa che come tale, tende ad aggregarsi e da accumularsi nel tempo in placche appiccicose che impediscono il corretto funzionamento dei collegamenti tra neuroni, ovvero delle e sinapsy; mentre la progressiva diffusione nell’ area celebrale di questo stato è causa della necrosi di ulteriori neuroni, soprattutto nell’ ippocampo e in altri importanti presidi neuronali. Questo significa, come detto, soprattutto che quando l’App, è in iper-produzione, questa si presta ad un taglio imperfetto. E allora che la βA che esprime il segmento tagliato, si trasforma per la sua stessa esuberanza in placche che si depositano all’esterno delle cellule neuronali determinando progressivamente un impedimento alle sinapsi e quindi allo scambio di comunicazioni cerebrali relative alle varie funzioni.
D’ altra parte la stessa APP è a sua volta correlata con altri fattori che, senza voler uscire dall’ argomento trattato, si fa soltanto notare che questi stessi sono causa di ulteriori danni neuronali per interferenza sul RNA che causa l’ insorgenza della sindrome di Down. Ove un risultato fosse conseguito nella direzione intrapresa del morbo di Alzheimer, in virtù del salto qualitativo verso la soluzione genetica molto probabilmente correlata anche con il morbo di Down, ognuno potrebbe immaginare quali immensi benefici verrebbero raggiunti. Ecco che a questo punto la ricerca pubblica e privata non possono non valutare il rapporto costo/beneficio sociale ma anche economico, che deriverebbe da un vincente investimento finanziario relativo alla individuazione della corretta terapia preventiva e curativa, a beneficio dell’intera umanità.
Collegamento tra neuroni impediti dalle placche – Una parte dei terminali dendritici o degli assoni, in cui hanno luogo le sinapsi per i passaggi delle informazioni, vengono impediti dalla presenza delle placche
La nuova ricerca – Ora, come detto, una parte della Ricerca si è orientata nella direzione del taglio enzimatico della APP che produce la beta amiloide, ipotizzando, la causa della malattia nella stessa APP; ma la APP è a sua volta, controllata da proteine di fissaggio chiamate appunto, “proteine che legano il RNA”. Se queste proteine sono alterate, ecco che allora la iperproduzione di APP potrebbe essere imputata proprio al loro stesso anomalo funzionamento. Da ciò si evince che il sistema di regolazione della APP, potrebbe essere il bersaglio da centrare nel morbo di Alzheimer. Si può quindi dire che tra la proteina beta amiloide iperespressa dalla App e e la proteina Tau fosforilata, esiste una correlazione, e, quindi entrambi i filoni di ricerca sopra accennati hanno ragion d’essere privilegiati. Quanto alla iperproduzione della proteina Tau, sorge il chiaro sospetto che questa iperespressione possa riguardare la qualità della APP per causa della propensione acquisita a derivare proteina Tau iper- fosforilata. Vi sono infatti, le proteine di fissaggio che, come detto, controllano la produzione della stessa APP. Quindi potrebbe essere la presenza eccessiva di questo precursore proteico a determinare o almeno, a contribuire all’incremento della produzione della iperfosforilata proteina Tau.
Oltre a questo vi sono anche altri filoni di ricerca inferenziale sugli effetti della proteina Tau. Un ulteriore importante considerazione che scaturisce da tutto ciò che precede, si incentra sul fatto obiettivo ed accertato che non tutti i pazienti portatori di placche amiloidi si relazionano intellettualmente con la decadenza delle funzioni cerebrali, tipiche del morbo di Alzheimer. Diversamente, infatti, questo morbo non produce dei particolari sconti soggettivi a chi ne è affetto, tanto da consentire a taluni la loro lucidità mentale ed impedendo ad altri persino le espressioni affettive nei confronti dei propri familiari, che sono le ultime a morire. A questo punto si ha sempre più cognizione di ritenere che non sono le placche che determinano la morte dei neuroni (anche perché al massimo, dovrebbero impedire le sinapsi lungo gli assoni), bensì queste stesse sostanze bloccate all’interno dei microtuboli. Le placche amiloidi potrebbero rappresentare aspetti scollegati dalla vita dei neuroni in quanto queste sembrano interferire soltanto sulla capacità di scambio sinaptica delle informazioni inter neuronali, Considerando però la molteplicità delle ramificazioni sinaptiche in assoni e dendriti di cui ogni singola cellula è dotata, la percentuale di decadenza della qualità di scambio delle informazioni è più o meno direttamente proporzionale alle loro interruzioni.
Prima figura – I neuroni sani richiamano la forma dei polipi per il loro corpo rotondeggiante da cui dipartono lunghe appendici. Sono proprio questi prolungamenti, che collegano le varie cellule neuronali attraverso le sinapsi, moltiplicando in tal modo, le possibilità in virtù del gran numero dei neuriti e dendriti (appendici terminali del neurone) di cui sono dotate.
Seconda figura – Le placche che si formano tra i neuroni impediscono, in relazione allo spazio occupato, i collegamenti sinaptici, i quali tuttavia continuano, compatibilmente al danno subito, ad esercitare la loro funzione attraverso la parte strutturale residua.
Resta quindi il factor comune da valutare che è quello della presenza tossica della proteina Tau iper fosforilata, la quale non adattandosi ai componenti dei micrtuboli da affastellare per la impropria misura del taglio ricevuto, oltre ad impedire all’interno degli stessi il passaggio delle sostanze necessarie alla vita della cellula, determina per l’incapacità di fissaggio anche il disfacimento della struttura dei micro tuboli e quindi, la morte cellulare.
Le prospettive – che questo terribile morbo fino adesso ha lasciato intravedere nel futuro, in virtù della maggiore lunghezza di vita del genere umano, è quello di un severo, molto severo, incremento percentuale della popolazione colpita, che stime accreditate si orientano nei prossimi decenni intorno al 400% delle attuali patologie. Questo rappresenterebbe senza un cambiamento qualitativo della ricerca, l’ aggravamento di un problema senza soluzione. In valore assoluto in Italia i casi di Alzheimer si attestano su 1,2 milioni per i quali vengono spesi 12 miliardi di euro, di cui otto dalle famiglie e quattro dallo Stato. E ciò senza poter prescindere dall’ulteriore sofferenza degli affetti familiari che è immensa.A questo punto è coretto chiederci se, le cospicue sovvenzioni soprattutto pubbliche a favore della ricerca su questa patologia, debbano continuare dopo un quarto di secolo, ad appiattirsi nella infruttuosa direzione del passato o se invece, per indurre gli operatori ad intraprendere i nuovi filoni di ricerca, non sia il caso di condizionare maggiori finanziamenti ai relativi risultati raggiunti.
Fine
Glossario essenziale dei termini usati
Amyloid Precursor Protein, (APP) – Si tratta di una lunga catena proteica composta da 770 amminoacidi. E’ adsso oggetto d particolare interesse di ricerca in quanto è ritenuta essere il precursore della proteina beta amiloide, che sembra essere coinvolta nella malattia di Alzheimer.
Beta Amiloide (βA) – Ha origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor Protein) in un processo, da cui, quanto qui più interessa viene generato il peptide beta amiloide, (βA) che è il maggior costituente delle placche amiloidi (o senili).
Acido fosforico – L’acido fosforico, o acido ortofosforico, è un acido inorganico di formula bruta H3PO4.
Agglomerati fibrillari – Si tratta di agglomerati di neurofibrille formati da fascicoli di filamenti disordinati.
Assone – L’assone o neurite (in generale, anche i dendriti sono classificabili come neuriti) è un conduttore di impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare neuronico. L’assone rappresenta l’uscita del neurone che rilascia un impulso.
RNA polimerasi – si tratta di un’enzima appartenente alla classe delle transferasi. Transferasi – Si tratta di un enzima che catalizza il trasferimento cellulare di un gruppo funzionale (come ad esempio un gruppo fosfato, che qui più interessa).
Actina – E’ una proteina di forma globulare che fa parte abbondante di tutte le proteine delle cellule.
Corteccia cerebrale – La corteccia rappresenta la parte più esterna del tessuto celebrale umano: è uno strato laminare continuo costituito soprattutto da neuroni;
Cataboliti – Con il termine catabolismo s’intende l’insieme dei processi metabolici che hanno come prodotti le scorie, ovvero, i cataboliti: il loro smaltimento è detto escrezione.
Collegamenti sinaptici – Fanno parte del meccanismo sinaptico. La sinapsi è il punto di collegamento tra due neuroni che si trasferiscono un informazione.
Chinasi – Sono le proteine che catalizzano la fosforilazione di altre proteine. Le proteine-chinasi aggiungono un gruppo fosfato su amminoacidi specifici della proteina da fosforilare.
Chinesina e Dineina – La chinesina (o kinesina) è una proteina che, insieme alla miosina (coinvolta in quasi tutti i fenomeni di contrattilità) e alla dineina, appartiene a una famiglia proteica conosciuta con il nome di motori proteici. La chinesina e la dineina, infatti, si muovono lungo i microtubuli e trasportano il loro carico in direzioni opposte e cioè, per il nutrimento e per al deizione dei cataboliti.
Citoscheletro – E’ una struttura tridimensionale dinamica che riempie il citoplasma. Questa struttura ha sia una funzione contrattile che di sostegno e compartimentazione.
Degenerazione neurofibrillare endoneuronica – Si tratta di amiloidi fibrillari insolubili che degenerano fino alla morte dei neuroni; morte originata dalla iperfosforilazione della proteina Tau
Forforilazione – Reazione tra acido fosforico e un altro composto, con eliminazione di una molecola d’acqua per ogni radicale dell’acido.
Grovigli di fibrille e placche – Le fibrille sono delle fibre costituite in più o meno lunghi filamenti. Nel cervello vengono chiamati neurofilamenti i quali hanno mediamente un diametro intorno a 10 nanometri, ovvero, a 100 milionesimi di centimetro. Costituisce i “grovigli” di fibrille”, la proteina β-amiloide (βA), che tende ad aggregarsi in filamenti sovrapposti, detti placche.
Iperespressione – Iper produzione.
Ippocampo – E’ una zona celebrale chiamata Corteccia Entorinale Laterale, L’ippocampo è situato nel lobo temporale limbico e svolge un ruolo importante nella memoria a lungo termine e nell’ orientamento.
Iper-forforilazione – La proteina Tau stabilizza i microtubuli ma se è mutata (iperfosforilata), provoca invece, gravi malattie neurodegenerative dette taupatie, come la malattia di Alzheimer.
Membrane cellulari esterne – La membrana cellulare, detta anche membrana plasmatica o plasmalemma, è una pellicola semipermeabile che separa l’interno della cellula dal mondo esterno.
Morbo di Down – E’ detto anche sindrome di Down . Si tratta di un’anomalia cromosomica che si manifesta attraverso diversi sintomi congeniti: le persone down presentano una disabilità talvolta progressiva molto severa.
Microtubuli – Sono strutture intracellulari costituite da una classe di proteine chiamate tubuline.
Neuriti e dendriti – Sono le appendici terminali del neurone, ossia, i dendriti e l’assone che si assottigliano fino al punto terminale . Questi conducono gli impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare. Ogni neurone ha unicamente un assone.
Neuroni – I neuroni sono cellule nervose destinate alla produzione ed allo scambio delle informazioni all’ interno del cervello.
Proteina Tau – Questa proteina stabilizza i microtubuli ma se mutata (iperfosforilata) provoca gravi malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer.
Peptide – Si tratta di un composto organico risultante dall’unione di due o più molecole di amminoacidi collegati fra loro.
Proteina beta amiloide (βA) – E’ la proteina del precursore APP. Questa proteina è naturalmente presente nel sistema nervoso, ma per un difetto nei meccanismi del taglio del suo predecessore APP, diviene tossica.
Placche beta amiloide – Le placche placche amiloidi, dette anche placche senili, sono formazioni extracellulari costituite da una parte centrale in cui si accumula affastellandosi in placche.
Peptide β-amiloide- La è un importante fonte del peptide beta-amiloide i cui frammenti in caso di patologia si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui formando placche amiloidi responsabili di enormi danni celebrali.
P3 – Si tratta di un frammento della APP che non è tossico. Normalmente l’APP viene tagliata da due proteasi:
- alfa-secretasi taglia il precursore in corrispondenza di un deterrminato amminoacido;
- gamma-secretasi, che attraverso la proteina presenilina, taglia la parte residua all’interno della membrana ad un determinato livello, ottenendo un prodotto innocuo chiamato, appunto
Enzimi beta- e gamma – Si tratta di due dei quattro enzimi delle PLC che qui più interessano. Le PLC sono una famiglia di enzimi che catalizzano in modo selettivo l’idrolisi del calcio. Queste comprendono quattro membri, denominati beta, gamma, delta e epsilon, che si caratterizzano per le differenti modalità di attivazione.
Sinapsi – Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi punti di raccordo permettono il collegamento tra neuroni per il passaggio delle informazioni nervose.
Struttura neuronale – E’ la struttura del neurone. I neuroni sono rivestiti per tutta la loro estensione da formazioni strutturali di vario tipo.
Sinapsi asso-dendritica – E’ il collegamento tra l’assone del neurone presinaptico e i dendriti di altri neuroni.
Terminali dendritici – Questi terminali sono denominati bottoni terminali (o bulbi sinaptici o piedi terminali) e sono preposti alla trasmissione delle informazioni tra i neuroni del sistema nervoso.
