di Alberto Zei
Nota di redazione
In considerazione delle ultime incoraggianti rivelazioni scientifiche sulle gravi patologie che più interessano la massa della popolazione colpita, Paese Roma si è soffermato su una delle più devastanti malattie che compromettono soprattutto gli affetti delle persone anziane. Queste colpite progressivamente e in modo statisticamente significativo dal morbo di Alzheimer, rappresentano al momento, un grave turbamento relazionale affettivo ed economico oltre che per loro stessi anche per le famiglie di appartenenza e per la sanità nazionale.
Considerata la lunghezza della relazione sulle ultime linee di ricerca delle cause del morbo di Alzheimer, il contenuto della relazione è stato diviso in tre parti. La prima viene qui pubblicata unitamente al glossario dei termini medici usati. La seconda è la terza saranno inserite in Paese Roma nei giorni successivi.
Le cause del morbo – Si tratta di cause ancora non completamente conosciute ma sufficienti per intraprendere una nuova sperimentazione mirata alla realizzazione di un farmaco adatto a debellare questa terribile malattia.
La ricerca si è finora svolta nel campo fisiologico per comprendere il meccanismo che degenera la struttura neuronale, soprattutto della corteccia celebrale, ma non solo, a cui sono imputabili le funzioni più nobili del cervello e quindi della vita relazionale delle persone colpite. Ma dopo anni ed anni di vane ricerche su presidi biologici impropri, sembra ora che sia stato individuato ciò che determina la malattia. È anche vero che se la ricerca non avesse proceduto per tentativi e senza alcun apprezzabile risultato sulle cause che originano lo sviluppo di questo invalidante morbo, difficilmente qualcuno avrebbe potuto andare oltre e individuare con il tentativo nella giusta direzione, le possibili cause.
L’origine de’ Alzheimer ha luogo nella regione laterale dell’ ippocampo chiamata Corteccia Entorinale Laterale, Questa parte del cervello svolge un ruolo di fondamentale importanza nella conservazione della memoria a lungo temine. Successivamente la degenerazione si propaga alla zona del cervello coinvolta nell’orientamento; poi ancora in altri settori della corteccia cerebrale.
Grovigli di fibrille e placche – Sugli effetti del morbo di Alzheimer, ovvero, sulle sue devastanti conseguenze, è quasi tutto noto, poco invece si conosce sulle nuove prospettive di indagini e cura, dalle quali è interessante comprendere il meccanismo e soprattutto la sequenza dei fattori originari e scatenanti la malattia e la sua progressione fortemente invalidante. Si tratta di un passo molto importante per non dire essenziale, della ricerca sulle probabili cause che determinano la più che evidente necrosi di un numero sempre maggiore di neuroni, con formazione all’interno della struttura cerebrale, addirittura di vuoti per distruzione di materia, riempiti solo di liquido cefalorachidiano.
La differenza volumetrica cerebrale rende evidente il grado di degenerazione causato dalla malattia
La ricerca fino adesso, consisteva soprattutto nell’ individuare quali fossero i motivi che intervenivano direttamente nella necrosi dei neuroni causati dalla proteina Tau e dalla proteina beta amiloide, βA. Su queste due proteine infatti, si è svolta da circa venti anni la ricerca di come prevenire gli effetti delle anomalie strutturali all’interno della cellula, capaci di compromettere funzioni nutrizionali e metaboliche da parte della prima, e, delle difficoltà extracellulari di sinapsi tra i vari neuroni da parte della seconda. I risultati però, come tutti sappiamo, non sono stati eccessivamente ncoraggianti.
La prima figura rappresenta la normale configurazione dei neuroni. La seconda evidenzia invece, la presenza di placche beta amiloide intercellulari che impediscono progressivamente i collegamenti sinaptici tra i vari neuroni ostacolando il passaggio dell’informazione nervosa verso l’organo elettivo a cui questa è destinata.
Essendo le proteine beta amiloide piuttosto appiccicaticce, queste placche si accumulano all’ esterno delle cellule, unitamente a frammenti e cataboliti che catturano.
Il cambiamento – Quando non si consegue alcun risultato ricercando invano in un settore tutto ciò che è possibile cercare, esiste allora una sorta di regola generale secondo cui, è del tutto inutile indugiare oltre. È stato così che avvalendosi dell’intuizione, la ricerca si è spostata su altri settori in cui i valori riscontrati apparivano però più che normali. Forse è stato proprio questa più che normalità che ha fatto comprendere che si trattava di un paradosso, in quanto non era la carenz
a di qualcosa che causava la sofferenza cellulare ma al contrario, era la sovrabbondanza della materia prima che in qualche modo entrava nella struttura neuronale determinando un cambiamento.
Non è dato sapere quale sia stato la ragione di questa svolta, ma non è un caso ad esempio in fisica quantistica, che il regime di sovrabbondanza determini una mutazione di stato che diversamente non è possibile raggiungere, anche se il cambiamento alla fin fine, necessita di un solo elemento per verificarsi.
Le ultime ricerche si sono così diversificate in due filoni di indagine verso il target di questa patologia, ipotizzandone rispettivamente le cause non direttamente nei fattori scatenanti, come avveniva nel passato per la proteina Tau, e per la βA, anche se si rende necessario per meglio comprendere l’intero sistema produttivo, approfondire la conoscenza sia dell’una che dell’altra proteina. L’attuale ricerca che è improntata in modo inferenziale verso le cause primarie, ovvero verso i precursori delle due proteine, sembra aprire qualcosa più di un raggio di speranza della risoluzione di questo sconcertante stato patologico che l’Alzheimer rappresenta.
La proteina Tau – Entrando un po’ più nel merito del sistema neuronale di cui si tratta, è opportuno ricordare che la proteina Tau ha soprattutto la funzione biologica di stabilizzare le altre proteine che partecipano alla formazione del citoscheletro del neurone.
La funzione della proteina Tau è quindi, quello di rendere saldi i micro tuboli che sono costituiti dalle proteine inserite nella struttura di sostegno della cellula neuronale. La proteina Tau viene sintetizzata attraverso i suoi costituenti propedeutici. Questa proteina a sua volta, formerà le strutture più complesse, a supporto del corretto funzionamento dei neuroni. I componenti base, destinati alla costruzione di queste strutture in regime di corretto funzionamento, vengono ottenuti in numero sufficiente e necessario alla costruzione dei relativi aggregati come i micro tuboli neuronali all’interno della stessa cellula.
L’uso di questa proteina se viene prodotta in modo anomalo, come si vedrà in seguito, rende le strutture a cui è destinata, instabili. Ad esempio, il citoscheletro dei microtuboli nei quali scorrono sostanze nutritive e cataboliche destinate provenienti dagli stessi neuroni, con l’impiego di proteina Tao alterata, in breve tempo si scompone fino alla disfunzione e alla conseguente necrosi.
I microtubuli costituiscono assieme ai microfilamenti e ai filamenti intermedi il citoscheletro – La proteina tau tiene coeso il microtubolo
La sovrabbondanza per iperproduzione di proteina Tau e la conseguente iperfosporilazione che questa proteina acquisisce, rende la stessa proteina inadatta per saldare la struttura dei microtuboli. Le conseguenze sono la instabilità strutturale che porta allo sfaldamento degli stessi microtuboli e quindi alla morte progressiva di importanti masse di neuroni.
E’ stato fatto un esempio molto calzante per avere una maggiore rappresentazione di immagine sulla consistenza delle strutture che contengono i neuroni e che a causa dei componenti inadatti si destabilizzano. Si immagini un binario tenuto insieme dalle traverse sulle quali dovrebbe essere ancorato; ma se a causa della loro differente forma, alcune di esse una volta inserite, non si prestano a bloccare la ferrovia perché troppo lunghe o troppo corte, prima o poi un binario del genere fa deragliare il treno.
Il deleterio aspetto di questa malattia è che la progressione della perdita della memoria delle persone colpite, continua fino alla totale drammaticità, le cui conseguenze rendono l’ ammalato come un vegetale, incapace persino di riconoscere i propri familiari.
Fine della prima delle tre parti
GLOSSARIO ESSENZIALE DEI TERMINI USATI
Amyloid Precursor Protein, (APP) – Si tratta di una lunga catena proteica composta da 770 amminoacidi. E’ adsso oggetto d particolare interesse di ricerca in quanto è ritenuta essere il precursore della proteina beta amiloide, che sembra essere coinvolta nella malattia di Alzheimer.
Beta Amiloide (βA) – Ha origine dalla proteina APP (Amyloid Precursor Protein) in un processo, da cui, quanto qui più interessa viene generato il peptide beta amiloide, (βA) che è il maggior costituente delle placche amiloidi (o senili).
Acido fosforico – L’acido fosforico, o acido ortofosforico, è un acido inorganico di formula bruta H3PO4.
Agglomerati fibrillari – Si tratta di agglomerati di neurofibrille formati da fascicoli di filamenti disordinati.
Assone – L’assone o neurite (in generale, anche i dendriti sono classificabili come neuriti) è un conduttore di impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare neuronico. L’assone rappresenta l’uscita del neurone che rilascia un impulso.
RNA polimerasi – si tratta di un’enzima appartenente alla classe delle transferasi.
Transferasi – Si tratta di un enzima che catalizza il trasferimento cellulare di un gruppo funzionale (come ad esempio un gruppo fosfato, che qui più interessa).
Actina – E’ una proteina di forma globulare che fa parte abbondante di tutte le proteine delle cellule.
Corteccia cerebrale – La corteccia rappresenta la parte più esterna del tessuto celebrale umano: è uno strato laminare continuo costituito soprattutto da neuroni;
Cataboliti – Con il termine catabolismo s’intende l’insieme dei processi metabolici che hanno come prodotti le scorie, ovvero, i cataboliti: il loro smaltimento è detto escrezione.
Collegamenti sinaptici – Fanno parte del meccanismo sinaptico. La sinapsi è il punto di collegamento tra due neuroni che si trasferiscono un informazione.
Chinasi – Sono le proteine che catalizzano la fosforilazione di altre proteine. Le proteine-chinasi aggiungono un gruppo fosfato su amminoacidi specifici della proteina da fosforilare.
Chinesina e Dineina – La chinesina (o kinesina) è una proteina che, insieme alla miosina (coinvolta in quasi tutti i fenomeni di contrattilità) e alla dineina, appartiene a una famiglia proteica conosciuta con il nome di motori proteici. La chinesina e la dineina, infatti, si muovono lungo i microtubuli e trasportano il loro carico in direzioni opposte e cioè, per il nutrimento e per al deizione dei cataboliti.
Citoscheletro – E’ una struttura tridimensionale dinamica che riempie il citoplasma. Questa struttura ha sia una funzione contrattile che di sostegno e compartimentazione.
Degenerazione neurofibrillare endoneuronica – Si tratta di amiloidi fibrillari insolubili che degenerano fino alla morte dei neuroni; morte originata dalla iperfosforilazione della proteina Tau
Forforilazione – Reazione tra acido fosforico e un altro composto, con eliminazione di una molecola d’acqua per ogni radicale dell’acido.
Grovigli di fibrille e placche – Le fibrille sono delle fibre costituite in più o meno lunghi filamenti. Nel cervello vengono chiamati neurofilamenti i quali hanno mediamente un diametro intorno a 10 nanometri, ovvero, a 100 milionesimi di centimetro. Costituisce i “grovigli” di fibrille”, la proteina β-amiloide (βA), che tende ad aggregarsi in filamenti sovrapposti, detti placche.
Iperespressione – Iper produzione.
Ippocampo – E’ una zona celebrale chiamata Corteccia Entorinale Laterale, L’ippocampo è situato nel lobo temporale limbico e svolge un ruolo importante nella memoria a lungo termine e nell’ orientamento.
Iper-forforilazione – La proteina Tau stabilizza i microtubuli ma se è mutata (iperfosforilata), provoca invece, gravi malattie neurodegenerative dette taupatie, come la malattia di Alzheimer.
Membrane cellulari esterne – La membrana cellulare, detta anche membrana plasmatica o plasmalemma, è una pellicola semipermeabile che separa l’interno della cellula dal mondo esterno.
Morbo di Down – E’ detto anche sindrome di Down . Si tratta di un’anomalia cromosomica che si manifesta attraverso diversi sintomi congeniti: le persone down presentano una disabilità talvolta progressiva molto severa.
Microtubuli – Sono strutture intracellulari costituite da una classe di proteine chiamate tubuline.
Neuriti e dendriti – Sono le appendici terminali del neurone, ossia, i dendriti e l’assone che si assottigliano fino al punto terminale . Questi conducono gli impulsi in direzione centrifuga rispetto al corpo cellulare. Ogni neurone ha unicamente un assone.
Neuroni – I neuroni sono cellule nervose destinate alla produzione ed allo scambio delle informazioni all’ interno del cervello.
Proteina Tau – Questa proteina stabilizza i microtubuli ma se mutata (iperfosforilata) provoca gravi malattie neurodegenerative, come la malattia di Alzheimer.
Peptide – Si tratta di un composto organico risultante dall’unione di due o più molecole di amminoacidi collegati fra loro.
Peptide β-amiloide- La è un importante fonte del peptide beta-amiloide i cui frammenti in caso di patologia si aggregano negli spazi tra i neuroni contigui formando placche amiloidi responsabili di enormi danni celebrali.
Proteina beta amiloide (βA) – E’ la proteina del precursore APP. Questa proteina è naturalmente presente nel sistema nervoso, ma per un difetto nei meccanismi del taglio del suo predecessore APP, diviene tossica.
Placche beta amiloide – Le placche placche amiloidi, dette anche placche senili, sono formazioni extracellulari costituite da una parte centrale in cui si accumula affastellandosi in placche.
P3 – Si tratta di un frammento della APP che non è tossico. Normalmente l’APP viene tagliata da due proteasi:
– alfa-secretasi taglia il precursore in corrispondenza di un deterrminato amminoacido;
– gamma-secretasi, che attraverso la proteina presenilina, taglia la parte residua all’interno della membrana ad un determinato livello, ottenendo un prodotto innocuo chiamato, appunto P3.
Enzimi beta- e gamma – Si tratta di due dei quattro enzimi delle PLC che qui più interessano. Le PLC sono una famiglia di enzimi che catalizzano in modo selettivo l’idrolisi del calcio. Queste comprendono quattro membri, denominati beta, gamma, delta e epsilon, che si caratterizzano per le differenti modalità di attivazione.
Sinapsi – Le sinapsi sono siti di contatto funzionale tra due neuroni, cioè tra due cellule nervose. Detti anche giunzioni sinaptiche, questi punti di raccordo permettono il collegamento tra neuroni per il passaggio delle informazioni nervose.
Struttura neuronale – E’ la struttura del neurone. I neuroni sono rivestiti per tutta la loro estensione da formazioni strutturali di vario tipo.
Sinapsi asso-dendritica – E’ il collegamento tra l’assone del neurone presinaptico e i dendriti di altri neuroni.
Terminali dendritici – Questi terminali sono denominati bottoni terminali (o bulbi sinaptici o piedi terminali) e sono preposti alla trasmissione delle informazioni tra i neuroni del sistema nervoso.
